流動層造粒プロセスの分析ポイント

錠剤製造プロセスにおける流動層造粒の重要性

錠剤とは、医薬品と適切な賦形剤を製造技術により錠剤化したものを指します。錠剤の構成：原薬、増量剤、吸着剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、湿潤剤、崩壊剤、香料、色材、その他の成分。

錠剤は、新薬の開発において好まれ、最も広く使用されている剤形です。錠剤の製造工程には、原薬の前処理、分注、造粒、打錠、コーティングなどが含まれます。中でも造粒工程は錠剤製造全体において非常に重要な役割を果たしており、打錠製造工程におけるトラブルを防止し、医薬品の品質を確保する上で非常に重要な役割を果たしています。例えば、造粒工程で加える結合剤の量が少なすぎて顆粒が乾燥しすぎると、打錠工程で裂片が発生してしまいます。顆粒が湿りすぎると粘りのあるパンチ、渋みのあるパンチ、顆粒の不均一性が生じ、顆粒が硬すぎると溶解性などに影響を与えます。したがって、造粒プロセスの重要なポイントをマスターすることは、医薬品開発者にとって必須のコースです。

医薬品製造におけるさまざまな粉末造粒技術の探求

粉末造粒プロセスには、主に次のカテゴリがあります。

・湿式造粒（一般的に使用される代表的な装置は 高せん断造粒機): 材料 + 結合剤 - 湿った顆粒 - 乾燥。

- 乾式造粒（一般的に使用される代表的な装置はローラーコンパクター造粒機）：熱に弱い材料 - フレークに丸める - 顆粒に砕く

・流動層造粒（一般的に使用される代表的な装置は、 流動層乾燥造粒機）：材料流動化＋バインダー微粒化－乾燥－造粒

・噴霧造粒（一般的に使用される代表的な装置は噴霧造粒機）：材料＋結合剤を溶液に投入し、噴霧乾燥する。

医薬品製造における流動層造粒プロセスを理解する

この記事では主に、 流動層造粒プロセス。流動層造粒は、原料の混合、造粒、乾燥などのプロセスを流動層スプレー造粒機に集中させて造粒作業を効率的に完了することです。

造粒の原理は大まかに次のとおりです。原料と成分材料を密閉流動層に投入し、流動化して粉末を混合します。噴霧圧力と射出速度の条件でガンを噴霧し、液体を原料粉末に噴霧し、核粒子の周囲に噴霧液滴を集めます。粒子核表面に液滴を連続的に注入すると、粒子と粒子核の間に液体架橋が形成され、粒子の継続的な成長が促進されます。液体架橋の乾燥後、蒸発と固体架橋がさらに形成され、多孔質粒子は丸い形状になります。液体の飽和度が増加すると、粒子サイズは徐々に増加し、気孔率はさらに減少します。これは流動床スプレー造粒機の動作原理でもあります。

流動層造粒装置の構成要素と利点

流動層装置は主に、除湿装置（オプション）、一次フィルター、中間フィルター、高温高効率フィルター（H13）、正確な温度制御を備えたヒーター、底部ボウル、トロリー付き可動製品ボウル、流動チャンバー、膨張チャンバー/フィルターハウジング、スプレーシステム、排気システムで構成されています。その構造は上から下までシリンダーの 3 つの部分に分けることができます。最上部のシリンダーは通常フィルターバッグ内に設置され、主に振動塵の除去に使用されます。中央のシリンダーは円筒形の膨張室であり、材料は上向きの気流と下向きの重力で材料タンクと膨張室で往復運動し、粒子は高温の乾燥空気中に浮遊してより良好な流動状態を形成します。下部のシリンダーは充填タンクであり、材料が追加されます。流動層ワンステップ造粒には、材料の混合、造粒、乾燥が同じ流動層装置内で完了し、多数の操作リンクが削減され、生産時間が節約されるなど、多くの利点があります。均一なサイズ、丸さ、流動性、および良好な圧縮性を有する粒子が得られる範囲内の適切なプロセスパラメータ。微粉末の飛散を効果的に回避するために装置を密閉することで、薬剤の外部汚染を防ぐだけでなく、作業員の数を減らすこともできます。これにより、薬剤の外部汚染を防ぐだけでなく、作業者と刺激性または有毒な薬剤および賦形剤との接触の機会も減らすことができ、これは GMP 要件にさらに適合します。高度な自動化が可能で、拡大や再現が簡単です。

流動層での造粒のための重要なパラメータの選択

(1) 入口空気温度

流動層造粒の入口空気温度は、材料の性質と必要な粒子のサイズに応じて適切な範囲内に制御する必要があります。バインダーの溶媒がエタノールなどの有機溶媒の場合、入口空気温度は水などの溶媒の温度よりわずかに低くする必要があります。他のパラメータが変化しない場合、入口空気温度が高すぎると、スプレーされた接着剤液滴の早期乾燥と蒸発が起こり、材料の湿潤性と浸透性が低下し、液橋が形成されて凝集力が低下するため、粒子の凝集能力に影響を及ぼし、より小さなサイズの粒子が形成されます。また、温度が高すぎると、一部の温度に敏感な材料の性質が変化する可能性があります。入口空気温度が低すぎると、粉末が過剰に湿り、原料粉末の一部が互いに凝集して塊となって容器壁に付着し、良好な流動状態を維持できず、カント流動が発生しやすくなります。特定の温度設定は、さまざまな材料やプロセスに応じて設定されます。

(2) 入口対気速度の選択

流動床一段造粒技術における入口空気速度の選択は、流動床粒子が常に良好な流動状態にあるという原理に基づいています。良好な流動状態は主に材料の水分と重量に依存します。流動層一段造粒のプロセスでは、材料の状態が乾燥粉体状態から湿潤粒子、さらに乾燥粒子へと変化するため、速度制御インバーターにより良好な造粒状態を確保するためにファンの回転数を常に調整する必要があります。スラリーを造粒する場合、粒子の湿度が徐々に増加するにつれて、ファンの周波数を適度に増加させることができます。適切な空気量により材料の流動状態が良好になり、熱交換がバランスよく行われ造粒が容易になります。風速が大きすぎると、材料がダストバッグに吹き付けられすぎ、単位時間当たりの熱気流が多すぎるため、結合剤の水分の揮発が速すぎて結合力が弱まり、結合剤の液滴が材料と完全に接触できないため、粒度分布が広く、より細かい粉末になります。風速の増加に伴い、粒子は過剰な衝撃力を受け、粒子の過度の摩耗につながります。

(3) スプレー圧力

スプレー液の圧力は造粒の品質に影響を与える無視できない要因です。スプレー圧力は、気流によって結合剤を霧化液滴に高度に分散させるプロセスです。一般的に言えば、スプレー圧力の大きさは最終的な粒子サイズに反比例します。スプレー圧力が大きいほど、霧化された液滴は小さくなり、液滴の比表面積が大きくなり、熱風による水の蒸発速度が速くなり、粒子サイズが小さくなります。逆に、スプレー圧力が小さいほど、形成される液滴が大きくなり、その液滴がより大きな粒子の塊を生成する可能性が高くなり、粉末を湿らせる能力がさらに低下します。したがって、噴霧圧力の選択は、材料と装置の性能に応じて適切に選択する必要があります。スプレーノズルの圧力は制御盤によって調整され、圧縮空気の圧力を調整してスプレー圧力を調整します。

(4) 噴霧量の選定

スプレー流量の選択は粒子サイズにも直接関係します。スプレー流量は粒子サイズに比例します。特定のスプレー圧力の場合、スプレー速度の増加に伴い、接着剤の霧化された液滴サイズも増加します。流量が高すぎると、機械内の過剰な湿度が発生し、濡れた粒子の表面の水分が時間内に乾燥できず、凝集またはグループへの付着が発生する可能性があり、粒子の粒子サイズが大きくなり、より深刻な場合はベッドの崩壊につながる可能性があります。逆に、流量が低すぎると粒子サイズがさらに小さくなる可能性があり、微粉が多すぎると一定時間運転するとガンの詰まりが発生し、効率が大幅に制限される可能性があります。次の文献ではスプレー速度を調査し、スプレー圧力と入口空気温度/材料温度が一定の場合、スプレー速度 10 mL/min で最高の粒子適格率が得られると結論付けています。

粒度に影響を与える要因をまとめると、次のようになります。 造粒プロセスでは、粒度を適切な範囲に制御するには、現場での造粒の実際の状況に影響を与える要因を総合的に調整する必要があります。

粒子サイズ	入口空気量		吸気温度		スプレー液圧		噴霧量		バインダー濃度
	大きい	小さい	大きい	小さい	大きい	小さい	大きい	小さい	大きい	小さい
	小さい	大きい	小さい	大きい	小さい	大きい	大きい	小さい	大きい	小さい

上記のパラメータに加えて、造粒の品質に影響を与える可能性のある要因もあります。これには、流動床装置の気密性とフィルターバッグの完全性チェック、バインダー濃度、ガンの高さ、材料の温度、吸気システム、ダクトが汚れすぎて黒点が発生するなどの要因が含まれます。流動層造粒は動的なプロセスです。造粒プロセスでは、材料の流動状態をリアルタイムで観察し、顆粒の品質が良好な状態で製造されることを確認して、その後の圧縮やコーティングなどが行われるようにパラメータをタイムリーに調整する必要があります。

流動層造粒の造粒品質を向上させる方法

(1) 風量制御

容器内の材料が沸騰して完全に混合し、沸騰層がノズルを容易に超えないようにするために、空気入口の量を調整します。流動層乾式造粒機の初期空気量は大きすぎてはいけません。大きすぎると粉末が沸騰しすぎてフィルターバッグの表面に付着し、空気の流れが妨げられます。風量を調整する場合は、吸気量が排気量よりも若干多い程度が良いです。通常、風量が決まれば、適切な沸騰状態になるように排気風量を調整するだけで済みます。ファンを始動するときは、ダンパーを閉じる必要があります。ファン回転後、排気ダンパーを徐々に上げて理想的な原料沸騰状態を作り出します。

(2) 入口空気温度

流動層造粒の入口空気温度が高すぎると粒径が小さくなり、低すぎると材料が過剰に湿って凝集体が形成されます。したがって、沸騰造粒時の温度管理は非常に重要です。

蒸気がヒーターに入り、空気が通過するときに加熱されます。蒸気を加熱すると一定時間で温度が上昇したり下降したりするため、設定や調整の際には事前の制御や予測に注意する必要があります。個人的な経験では、生産設備を使用する場合、蒸気加熱が加熱しているとき、約 10 度のバッファゾーンがあります。つまり、設定温度は 60 ℃で、温度は 70 ℃まで上昇し、その後徐々に低下して 60 ℃まで安定します。その後、造粒プロセス中の場合、温度を調整するには、事前に空気入口を一時的にオフにするか、温度を理想温度より約 10 ℃低く設定し、比較的バランスが取れた後に調整する必要があります。

(3) 噴霧液速度

温度が要件に達すると、噴霧造粒を実行できます。このとき、圧縮空気の流量と圧力、接着剤の流量と速度を制御する必要があります。同時にフィルターバッグのバックフラッシュ（ブローアップ）機能をオンにする必要があります。数秒ごとにブローバック。

ベッド圧力変動は通常±3%以内です。圧力変動が±10%を超えると、理想的な流動が得られない可能性があります。

製品の適切な粒度分布を確保するには、圧縮空気の流量と圧力、接着剤の流量と流量を適切にする必要があります。

(4) 固着・ヘタリを防止する

スプレープロセス中に、材料の温度と排気口の温度が低下します。一定の値に下がったら、壁への固着や沈殿を防ぐためにスプレーを停止する必要があります。材料の温度が元の値に戻ると再びスプレーが始まり、接着剤がスプレーされるまでこのサイクルが繰り返されます。異なる接着剤の最高粘度温度に注意を払い、製品のニーズに応じて最高粘度温度での材料温度の保持時間を調整する必要があります。

(5) ケーキの形成を防ぐ

スプレーチャンバー内では、材料はガスと容器の形状の影響を受け、中心から周囲に向かって上下の循環運動を引き起こします。接着剤はスプレーガンから吹き付けられます。粉体材料は接着剤の液滴により付着し、凝集して粒子となり、加熱される。空気の流れによって湿気が取り除かれ、出口温度の変化が制御される必要があります。湿った粒子は互いにくっついてケーキを形成する傾向があります。ケーキが形成される理由は他にもあります。負荷が多すぎるため、負荷が適切であることを確認する必要があります。粒子が湿りすぎているため、粒子の含水量を減らす必要があります。デッドボリュームがある場合は、最初に材料の一部を乾燥させてから、残りの湿った粒子を追加するか、音を立てて粒子を揺さぶります。

(6) 投入粉体量

充填量は多すぎず、少なすぎず、適切な量にする必要があります。一般に、充填容積は流動床造粒機の容器容積の約 60% ～ 80% です。多すぎても少なすぎても沸騰状態や造粒効果に影響します。

 

(7) 除電

流動層造粒機の容器には、通常、除電装置が装備されています。粉体の摩擦により発生する静電気を時間内に除去します。一部のメーカーでは、静電気除去装置に別個のプローブが装備されており、使用中に手動で挿入する必要があります。ご使用の際には十分ご注意いただき、忘れないようにしてください。微粉の吸着や回収袋の主な原因は静電気であり、圧力差や流動状態、造粒ムラなどに影響を及ぼします。 （間奏：別のパイロットテストの際、購入したばかりの装置のため静電プローブを挿入するのを忘れて使用してしまいました。材料の予熱工程で材料がどんどん少なくなっていることに気付きました。繰り返し観察したところ、ほとんどの材料が回収袋に吸着されていました）

(8) 沸騰状態が悪い

収集袋が長期間振られておらず、袋に吸着した粉末が多すぎる。沸騰高さが高すぎる、状態が激しい、床の負圧が高すぎる、粉末が収集バッグに吸着されている。エアダクトが詰まっており、空気の入口と出口がスムーズではありません。