נקודות ניתוח של תהליך גרנול מיטה נוזלית

המשמעות של גרגירת מיטה נוזלית בתהליך ייצור הטאבלטים

טבליות מתייחסות לתכשירי טבליות העשויים מתרופות, וחומרי עזר מתאימים באמצעות טכנולוגיית ההכנה. הרכב טבליות: תרופה מקורית, חומר מילוי, סופח, קלסר, חומר סיכה, חומר מפיץ, חומר הרטבה, חומר מתפרק, חומרי טעם וריח, חומרי צבע ורכיבים אחרים.

טבליות הן צורת המינון המועדפת והנפוצה ביותר בפיתוח תרופות חדשות. תהליך הייצור של טבליות כולל טיפול מקדים ב-API, מינון, גרנולציה, לחיצת טבליות, ציפוי ותהליכים נוספים. ביניהם, לתהליך הגרנולציה יש תפקיד חשוב מאוד בייצור הטבליות כולו, שיש לו משמעות רבה למניעת בעיות אפשריות בתהליך הייצור של כבישת טבליות והבטחת איכות התרופות. למשל, אם כמות הקלסר שנוספה בתהליך הגרנולציה קטנה מדי והגרגירים יבשים מדי, זה יוביל לאונות בתהליך לחיצת הטבליות; אם הגרגירים רטובים מדי, זה יוביל לאגרוף דביק, אגרוף עפיצות, גרגירים לא אחידים, ואם הגרגירים קשים מדי, זה ישפיע גם על ההתמוססות וכן הלאה. לכן, שליטה בנקודות המפתח של תהליך הגרנולציה היא קורס חובה למפתחי תרופות.

בחינת טכניקות גרגירי אבקה שונות בייצור פרמצבטי

תהליכי גרגירת אבקה כוללים את הקטגוריות העיקריות הבאות.

- גרגיר רטוב (ציוד מייצג נפוץ הוא גרנולטור גבוה גזירה ): חומר + קלסר - גרגירים רטובים - ייבוש.

- גרנולציה יבשה (הציוד המייצג הנפוץ הוא גרנולטור מכבש רולר): חומרים רגישים לחום - מגולגלים לפתיתים - נשברים לגרגירים

- גרגירת מיטה נוזלית (ציוד מייצג נפוץ הוא גרנולטור מייבש מיטה נוזלית ): נוזל חומר + אטומיזציה של קלסר- ייבוש - גרגיר

- גרגירת ריסוס (הציוד המייצג הנפוץ הוא גרנולטור תרסיס): חומר + קלסר לתמיסה - ייבוש בהתזה.

הבנת תהליך גרגירת המיטה הנוזלית בייצור פרמצבטי

מאמר זה בעיקר רוצה לדון איתך על תהליך גרגירת מיטה נוזלית . גרגירי מיטה נוזלית היא ערבוב של חומרי גלם, גרגירה, ייבוש ותהליכים אחרים המרוכזים בגרגר תרסיס המיטה הנוזלת כדי להשלים את משימת הגרנולציה ביעילות.

העיקרון של גרנולציה הוא גס כדלקמן: חומרי הגלם והמרכיבים לתוך המיטה הנוזלת הסגורה, והנזלת היא להשיג ערבוב אבקה. רססו את האקדח בתנאי לחץ אטומיזציה ומהירות הזרקה, ולאחר מכן רססו את הנוזל לאבקת חומר הגלם ואספו את הטיפות המרוסקות שנוצרות סביב חלקיקים גרעיניים, הזרקה רציפה של טיפות נוזלים במשטח הגרעיני של החלקיקים יוצרת גשר נוזלי, בין החלקיקים וגרעיני החלקיקים יחד כדי לקדם את החלקיקים בין התייבשות של נוזל מוצק ברציפות, לאחר התייבשות של נוזל מוצק. היווצרות, כלומר חלקיקים נקבוביים מקבלים צורה עגולה; עם עליית הרוויה הנוזלית, גודל החלקיקים גדל בהדרגה, והנקבוביות פוחתת עוד יותר. זהו גם עיקרון עבודה של תרסיס גרגיר מיטה נוזלית.

הרכיבים והיתרונות של ציוד גרגירי מיטות נוזליות

ציוד מיטה נוזלית מורכבת בעיקר מהסרת לחות (אופציונלית), מסנן ראשוני, מסנן ביניים, מסנן בעל יעילות גבוהה בטמפרטורה גבוהה (H13), תנור חימום עם בקרת טמפרטורה מדויקת, קערה תחתונה, קערת מוצר ניתנת להזזה עם עגלה, תא נוזלי, תא התפשטות/בית פילטר, מערכת התזה ומערכת אוויר פליטה. ניתן לחלק את המבנה שלו מלמעלה למטה לשלושה חלקים של הגליל: הגליל העליון יותקן בדרך כלל בתוך שקית הסינון, בעיקר להסרת אבק רטט; הגליל האמצעי הוא תא התפשטות גלילי, החומר בזרימת האוויר כלפי מעלה וכוח המשיכה כלפי מטה במיכל החומר ובתא ההרחבה תנועה הדדית, חלקיקים תלויים באוויר היבש החם כדי ליצור מצב נוזליזציה טוב יותר; הצילינדר התחתון הוא מיכל הטעינה, החומר מתווסף כך. ישנם יתרונות רבים של גרגירה חד-שלבית של מיטה נוזלית, כגון ערבוב, גרנולציה וייבוש של חומרים המושלמים באותו ציוד של מיטה נוזלית, צמצום מספר רב של קישורים תפעוליים, חיסכון בזמן ייצור; פרמטרי תהליך מתאימים בטווח של החלקיקים המתקבלים בגודל אחיד, עגול, נזילות ודחיסה טובה; ציוד סגור כדי למנוע ביעילות הטסת אבקה דקה, לא רק כדי למנוע זיהום חיצוני של תרופות, אלא גם כדי להפחית את מספר המפעילים עם זה יכול לא רק למנוע את הזיהום החיצוני של התרופה אלא גם להפחית את הסיכוי למגע בין המפעיל לבין תרופות וחומרי עזר מגרים או רעילים, מה שמתאים יותר לדרישות ה-GMP; רמה גבוהה של אוטומציה, קל להגדלה ושחזור.

בחירת פרמטרים מרכזיים לגרנולציה במיטה נוזלית

(1) טמפרטורת אוויר בכניסה

יש לשלוט בטמפרטורת האוויר בכניסה של גרגיר מיטה נוזלית בטווח המתאים בהתאם לאופי החומר ולגודל החלקיקים הנדרשים. אם הממס של הקלסר הוא ממס אורגני כגון אתנול, טמפרטורת האוויר בכניסה צריכה להיות מעט נמוכה מזו של ממס כגון מים. במקרה של פרמטרים אחרים שנשארו ללא שינוי, אם טמפרטורת האוויר בכניסה גבוהה מדי, זה יכול להוביל לייבוש מוקדם ולאידוי של טיפות הדבק המותסות, להפחית את הרטיבות וחדירותו של החומר, ליצור גשר נוזלי ולהפחית את הלכידות, ובכך להשפיע על יכולת הצבירה של החלקיקים, בעוד ששינויים בגודל הקטנים של החלקיקים עלולים להיווצר. טבעם של חומרים רגישים לטמפרטורה. טמפרטורת האוויר הנכנסת נמוכה מדי, מה שיוביל להרטבה מוגזמת של האבקה, וחלק מאבקת החומר יתקבץ לאשכולות זה עם זה ותדבק לדופן הכלי. לא יכול לשמור על מצב נזילות טוב יותר, מה שסביר יותר לגרום לנוזל חוסר יציבות. הגדרות טמפרטורה ספציפיות נקבעות בהתאם לחומרים ותהליכים שונים.

(2) בחירת מהירות האוויר בכניסה

בחירת מהירות האוויר הנכנסת בטכנולוגיית גרנולציה חד-שלבית של מיטה נוזלית מבוססת על העיקרון שחלקיקי המיטה הנזילה נמצאים תמיד במצב נוזלי טוב. מצב הנזילות הטוב תלוי בעיקר בלחות ובמשקל החומר. בתהליך של גרגירה חד-שלבית של מיטה נוזלית, מצב החומר משתנה ממצב אבקה יבשה לחלקיקים רטובים ולאחר מכן לחלקיקים יבשים, יש להתאים את מהירות המאוורר כל הזמן כדי להבטיח מצב טוב של גרגירה על ידי מהפך בקרת מהירות. כאשר הרחצה מגוררת, ניתן להגדיל את תדירות המאוורר באופן מתון עם העלייה ההדרגתית בלחות החלקיקים; נפח אוויר מתאים יכול להפוך את החומר במצב נוזלי טוב, וחילופי חום במצב מאוזן, תורם לגרנולציה. אם מהירות הרוח גדולה מדי, החומר עשוי להיות מועף מדי לשקית האבק, וזרימת אוויר חמה מדי לאורך יחידת הזמן, מה שהופך את הלחות של הקלסר לנידוף מהיר מדי, כוח ההדבקה נחלש, בעוד שלא ניתן ליצור קשר מלא עם טיפות הקלסר עם החומר כך שחלוקת גודל החלקיקים היא אבקה רחבה ועדינה יותר; ועם העלייה במהירות הרוח, החלקיקים נתונים לכוח פגיעה מופרז המוביל לשחיקה רבה מדי של החלקיקים.

(3) לחץ ריסוס

לחץ נוזל ריסוס הוא גורם לא מבוטל המשפיע על איכות הגרנולציה. לחץ ריסוס הוא תהליך של פיזור גבוה של הקלסר לטיפות אטומות על ידי זרימת אוויר. באופן כללי, גודל לחץ הריסוס עומד ביחס הפוך לגודל החלקיקים הסופי. ככל שלחץ הריסוס גדול יותר, הטיפות המרוסקות קטנות יותר, שטח הפנים הספציפי של הטיפות גדול יותר וקצב האידוי של המים באוויר חם מהיר יותר, מה שהופך את גודל החלקיקים לקטן יותר; לעומת זאת, ככל שלחץ הריסוס קטן יותר, הטיפות שנוצרו גדולות יותר, סביר יותר שהטיפות יפיקו גושים גדולים יותר של חלקיקים, והיכולת להרטיב את האבקה פוחתת עוד יותר. לכן, הבחירה בלחץ האטומיזציה צריכה להיעשות בהתאם לביצועי החומר והמכשיר כדי לבצע בחירה מתאימה. הלחץ של פיית הריסוס מותאם על ידי ארון הבקרה כדי להתאים את לחץ האוויר הדחוס כדי להתאים את לחץ הריסוס.

(4) בחירת קצב הריסוס

בחירת קצב זרימת הריסוס קשורה גם ישירות לגודל החלקיקים. קצב זרימת הריסוס הוא פרופורציונלי לגודל גודל החלקיקים, במקרה של לחץ ריסוס מסוים, עם עליית מהירות הריסוס, גם גודל הטיפות המרוסקות של הדבק גדל, אם קצב הזרימה גבוה מדי, וכתוצאה מכך ללחות יתר במכונה, לא ניתן לייבש את הלחות על פני החלקיקים הרטובים בזמן או להוביל לקבוצה של חלקיק, ובכך להוביל להצטברות של חלקיק. מקרים גדולים וחמורים יותר עלולים להוביל להתמוטטות המיטה; לעומת זאת, כאשר קצב הזרימה נמוך מדי, גודל החלקיקים עלול להיות מופחת עוד יותר, יותר מדי אבקה דקה, ריצה של זמן מסוים עלולה גם לגרום לסתימת האקדח, להגביל מאוד את היעילות. הספרות הבאה בוחנת את קצב הריסוס ומגיעה למסקנה שכאשר לחץ הריסוס וטמפרטורת האוויר בכניסה/טמפרטורת החומר קבועים, קצב ההסמכה הגבוה ביותר לחלקיקים מתקבל בקצב ריסוס של 10 מ'ל/דקה.

לסיכום, הגורמים המשפיעים על גודל החלקיקים מסוכמים כך: בתהליך הגרנולציה יש לשלב את המצב בפועל של גרגיר השדה עם התאמה מקיפה של הגורמים המשפיעים כדי לשלוט בגודל החלקיקים בטווח המתאים.

גודל החלקיקים	נפח אוויר כניסה		טמפרטורת אוויר בכניסה		ריסוס לחץ נוזל		קצב ריסוס		ריכוז קלסר
	גָדוֹל	קָטָן	גָדוֹל	קָטָן	גָדוֹל	קָטָן	גָדוֹל	קָטָן	גָדוֹל	קָטָן
	קָטָן	גָדוֹל	קָטָן	גָדוֹל	קָטָן	גָדוֹל	גָדוֹל	קָטָן	גָדוֹל	קָטָן

בנוסף לפרמטרים הנ'ל, ישנם גם גורמים שעשויים להשפיע על איכות הגרנולציה, לרבות אטימות של מכשיר מיטה נוזלית ובדיקת תקינות שקיות סינון, ריכוז קלסר, גובה האקדח, טמפרטורת החומר, מערכת כניסת האוויר, התעלות מלוכלכות מכדי לגרום לכתמים שחורים וכן הלאה. גרגירת מיטה נוזלית היא תהליך דינמי, בתהליך הגרגירה עלינו לצפות במצב ההנזלה של החומר בזמן אמת, ולהתאים פרמטרים בזמן כדי להבטיח שאיכות הגרגירים שלנו תבוצע במצב טוב, כך שהדחיסה או הציפוי שלאחר מכן, וכו'.

כיצד לשפר את איכות הגרנולציה של גרנול מיטה נוזלית

(1) בקרת נפח אוויר

התאם את נפח כניסת האוויר כדי לגרום לחומרים במיכל לרתוח ולערבב לחלוטין, והשכבה הרותחת לא תחרוג בקלות מהזרבובית. נפח האוויר הראשוני של גרנולטור יבש במיטה נוזלית לא צריך להיות גדול מדי, אחרת האבקה תרתח גבוה מדי ותדבק לפני השטח של שקית המסנן, ותגרום לחסימת זרימת האוויר. בעת התאמת נפח האוויר, עדיף שנפח האוויר הנכנס יהיה מעט גדול יותר מנפח האוויר הפליטה. בדרך כלל, לאחר קביעת נפח האוויר, אתה רק צריך להתאים את נפח אוויר הפליטה כדי להשיג מצב רתיחה מתאים. בעת הפעלת המאוורר, יש לסגור את הבולם. לאחר שהמאוורר פועל, ניתן להגדיל את בולם הפליטה בהדרגה כדי ליצור מצב רותח חומר אידיאלי.

(2) טמפרטורת אוויר בכניסה

אם טמפרטורת האוויר בכניסה של גרגיר מיטה נוזלית גבוהה מדי, גודל החלקיקים יקטן, ואם הוא נמוך מדי, החומר יורטב יתר על המידה ויווצר צברים. לכן, חשוב מאוד לשלוט בטמפרטורה במהלך גרגיר רותח.

אדים חודרים למחמם, וגורמים לאוויר להתחמם בזמן שהוא עובר דרכו. היות והטמפרטורה עולה ויורדת במשך פרק זמן מסוים בעת חימום האדים, יש צורך לשים לב לשליטה ולניבוי מראש בעת ההגדרה וההתאמה. ניסיון אישי, בעת שימוש בציוד ייצור, כאשר חימום קיטור מתחמם, יהיה אזור חיץ של כעשר מעלות, כלומר, הטמפרטורה שנקבעה היא 60 מעלות צלזיוס, הטמפרטורה עשויה לעלות ל-70 מעלות צלזיוס, ולאחר מכן לרדת בהדרגה ולהתייצב ל-60 מעלות צלזיוס, ואז אם זה בתהליך הגרנולציה כדי להתאים את הטמפרטורה מראש, צריך לכבות את הטמפרטורה באוויר, להגדיר בקצרה את הטמפרטורה, 10 מעלות צלזיוס ולאחר מכן להתאים לאחר שהוא מאוזן יחסית.

(3) מהירות נוזל ריסוס

כאשר הטמפרטורה מגיעה לדרישות, ניתן לבצע גרגיר ריסוס. בשלב זה, יש לשלוט בזרימה ובלחץ של האוויר הדחוס ואת הזרימה והמהירות של הדבק. במקביל, יש להפעיל את פונקציית השטיפה האחורית (התפוצצות) של שקית הסינון. נשיפה כל כמה שניות.

תנודת לחץ המיטה היא בדרך כלל בטווח של ±3%. אם תנודת הלחץ עולה על ±10%, ייתכן שהנזילות לא תהיה אידיאלית.

קצב הזרימה והלחץ של האוויר הדחוס וקצב הזרימה וקצב הזרימה של הדבק צריכים להיות מתאימים כדי להבטיח את חלוקת גודל החלקיקים המתאימה של המוצר.

(4) למנוע הידבקות או שקיעה

במהלך תהליך הריסוס, טמפרטורת החומר וטמפרטורת יציאת האוויר יורדת. כאשר הם יורדים לערך מסוים, יש להפסיק את הריסוס כדי למנוע הידבקות קיר או משקעים. כאשר הטמפרטורה של החומר חוזרת לערך המקורי, הריסוס מתחיל שוב, ומחזור זה חוזר על עצמו עד להתזת הדבק החוצה. יש לשים לב לטמפרטורת הצמיגות המקסימלית של דבקים שונים, ולהתאים את זמן השמירה של טמפרטורת החומר בטמפרטורת הצמיגות המרבית בהתאם לצרכי המוצר.

(5) למנוע היווצרות עוגה

בתא ההתזה החומר מושפע מהגז ומצורת המיכל וגורם לתנועות זרימה כלפי מעלה ומטה מהמרכז אל הסביבה. הדבק מרוסס מאקדח הריסוס. חומר האבקה נדבק על ידי טיפות הדבק, נאגר לחלקיקים ומחומם. זרימת האוויר מוציאה לחות, ויש לשלוט בשינוי בטמפרטורת היציאה. חלקיקים רטובים נוטים להיצמד זה לזה וליצור עוגות. ישנן סיבות נוספות להיווצרות העוגה: טעינה רבה מדי, לכן צריך לוודא שהטעינה מתאימה; החלקיקים רטובים מדי, ויש להפחית את תכולת הלחות של החלקיקים; אם יש נפח מת, יבש תחילה חלק מהחומר ולאחר מכן הוסף את החלקיקים הרטובים הנותרים או עשה רעש כדי לנער את החלקיקים.

(6) כמות אבקת עומס

נפח המילוי צריך להיות מתאים, לא יותר מדי או פחות מדי. בדרך כלל, נפח המילוי הוא כ-60%-80% מנפח המיכל של גרנולטור המיטה הנוזלית. יותר מדי או מעט מדי ישפיעו על מצב הרתיחה והשפעת הגרנולציה.

 

(7) חיסול סטטי

המיכל של גרגיר מיטה נוזלית מצויד בדרך כלל בהתקן חיסול סטטי. ניתן לבטל את החשמל הסטטי שנוצר מחיכוך אבקה בזמן. יצרנים מסוימים מציידים את התקן החיסול הסטטי עם בדיקה נפרדת, אשר צריך להיות מוכנס ידנית במהלך השימוש. שימו לב אליו במהלך השימוש ואסור לשכוח אותו. חשמל סטטי הוא הגורם העיקרי לספיגת אבקה עדינה ושקיות איסוף, ובכך משפיע על הפרש לחצים, מצב נוזלי, גרגיר לא אחיד וכו' (הפסקה: במהלך בדיקת פיילוט נוספת, מכיוון שהציוד נרכש לאחרונה, שכחתי להכניס את הגשש האלקטרוסטטי בעת השימוש בו. במהלך תהליך החימום מראש החומר, גיליתי שהחומר נהיה פחות ופחות נמצא שרוב החומר נספג בתצפית.

(8) מצב רותח ירוד

שקית האיסוף לא רעדה במשך זמן רב, ויש יותר מדי אבקה שנספגה על השקית; גובה הרתיחה גבוה מדי, המצב אינטנסיבי, הלחץ השלילי במיטה גבוה מדי והאבקה נספגת על שקית האיסוף. צינור האוויר חסום וכניסת ויציאת האוויר אינם חלקים.